Inhibitory effects and underlying mechanisms of imatinib combined with PRI-724 on BCR-ABL1-positive chronic myeloid leukemia cells and xenograft models
DOI：10.3872/j.issn.1007-385X.2026.08.005
- VernacularTitle:伊马替尼联合PRI-724对BCR-ABL1阳性慢性髓系白血病细胞及荷瘤模型的抑制作用及其机制
- Author:
Zao Xiumei1
1
,
2
,
3
;
Song Lijun2
1
,
2
,
3
;
Wei Xuehua1
1
,
2
,
3
;
Ren Quanxia3
1
,
2
,
3
Author Information
1. Department of Hematology, The First People's Hospital of Yinchuan, Yinchuan, Ningxia 750001, China;
2. Department of Hematology, People's Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region, Yinchuan, Ningxia 750002, China;
3. Pharmacy Department, The First People's Hospital of Yinchuan, Yinchuan, Ningxia 750001, China
- Publication Type:Journal Article
- Keywords:
慢性髓系白血病；T315I突变；PRI-724；伊马替尼；β-catenin/CREB结合蛋白；PI3K/AKT
- From:
Chinese Journal of Cancer Biotherapy
2026;33(8):848-856
- CountryChina
- Language:Chinese
-
Abstract:
[摘 要] 目的：探讨β-catenin/CREB结合蛋白（CBP）通路抑制剂PRI-724联合伊马替尼对BCR-ABL1阳性慢性髓系白血病（CML）细胞及荷瘤模型的抗肿瘤作用及其潜在机制。方法：体外实验采用人K562细胞、能够稳定表达野生型BCR-ABL1（32D-WT）和T315I突变型BCR-ABL1（32D-T315I）的鼠源32D髓系细胞。采用CCK-8法检测伊马替尼、PRI-724单药及联合处理对细胞存活能力的影响，并计算半数抑制浓度（IC50）和联合指数（CI）；采用SA-β-gal染色检测细胞衰老相关表型；采用免疫共沉淀（Co-IP）法检测PRI-724对β-catenin与CBP/p300相互作用的影响。体内实验采用K562、32D-WT和32D-T315I细胞建立裸鼠皮下荷瘤模型，分别设未治疗组、伊马替尼组、PRI-724组及伊马替尼+PRI-724组，并给予相应处理，观察瘤体生长变化，并基于肿瘤生长抑制率（TGI）计算体内CI。采用WB法检测瘤组织中PI3K/AKT信号通路相关蛋白、核内β-catenin/CBP及下游效应因子c-Myc、Cyclin D1的表达。结果：伊马替尼和PRI-724对K562、32D-WT和32D-T315I细胞均呈浓度依赖性抑制作用。伊马替尼对K562、32D-WT和32D-T315I细胞的IC50分别为0.860、0.594和1.646 μmol/L；PRI-724对上述3种细胞的IC50分别为1.120、0.761和0.756 μmol/L。与32D-WT细胞相比，32D-T315I细胞对伊马替尼的敏感性降低，而对PRI-724的敏感性未见明显下降。K562、32D-WT和32D-T315I细胞中伊马替尼 + PRI-724联合处理的CI分别为0.635、0.780和0.689，提示两药在体外具有协同抑制作用。SA-β-gal染色显示，与伊马替尼单药组相比，PRI-724单药组3种CML细胞β-gal阳性细胞比例均升高，联合伊马替尼后进一步升高。Co-IP结果显示，PRI-724处理后β-catenin免疫沉淀复合物中CBP共沉淀水平降低，而p300共沉淀水平升高。体内实验显示，与伊马替尼单药组相比，伊马替尼 + PRI-724联合组瘤体体积和瘤体质量进一步降低；但基于TGI计算的K562、32D-WT和32D-T315I荷瘤模型体内CI均 > 1，提示在当前剂量和给药方案下，两药体内联合效应未达到理论相加预期，可能存在拮抗趋势。WB结果显示，与伊马替尼单药组相比，联合治疗组瘤体组织中p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT比值降低，核内β-catenin、CBP、c-Myc和Cyclin D1表达水平均降低。结论：PRI-724联合伊马替尼在体外具有协同抑制作用，并可在体内较伊马替尼单药进一步抑制瘤体生长。其机制可能与调节β-catenin/CBP/p300复合物、抑制PI3K/AKT信号通路及下调c-Myc、Cyclin D1表达有关。
- Full text:202609160937431980202608005.pdf
